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何霆点评 | Carl June最新Cell：挑战实体瘤，不一样的CAR-T来了……
CAR-T细胞疗法经过10年左右的发展，已经革新了急性淋巴细胞白血病等恶性血液肿瘤的治疗。自2017年美国FDA批准全球首款CAR-T疗法上市以来，全球已有5款 CD19 CAR-T和1款BCMA CAR-T疗法获批，累计适应证包括急性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发纵隔B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
然而，对比在血液肿瘤治疗方面取得的惊人战绩，CAR-T细胞疗法在对抗实体瘤方面仍面临多重挑战，进展缓慢。
从作用机制方面来看，CAR-T需要识别癌细胞上的一个特定靶点才能杀死癌细胞，然而，癌细胞并不是都有这样明确的靶点，或者一些癌细胞会想方设法把这种靶点“藏起来”。
8月30日，最新发表在Cell杂志上的一项研究中，来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的一个科学家团队揭示，RN7SL1，一种天然存在的RNA，能够激活机体自身的天然T细胞，来搜寻逃避CAR-T细胞识别的癌细胞。这一发现有可能会改善实体瘤的治疗。CAR-T先驱Carl H. June教授及Perelman医学院的放射肿瘤学教授Andy J. Minn博士是这篇论文的共同通讯作者。
“CAR-T细胞通常像是‘孤军’，因此在对抗实体瘤时杀伤力有限，但如果我们给CAR-T配备了合适的‘武器’，那些CAR-T无法杀伤的癌细胞可能就无处可逃了。”Minn博士说道。
Minn博士及其合作伙伴给CAR-T找到的第一种“武器”是一种内源性RNA，即起源于机体自身细胞的RNA，具体称为RN7SL1。RN7SL1是一种高度结构化的非编码RNA，存在于所有细胞类型中，从人类到细菌进化保守。在稳态条件下，RN7SL1作为蛋白质翻译的关键支架发挥作用。在发挥这种作用时，许多RNA结合蛋白会保护RN7SL1不被胞质RNA模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs）识别；然而，在病理条件下，与RNA结合蛋白相互作用的减少使RN7SL1变得不受保护，并通过外泌体等胞外囊泡（EV）分泌。因此，这种未受保护的RN7SL1会模拟病毒RNA激活炎症反应。
在该研究中，科学家们发现，当CAR-T细胞通过胞外囊泡（EV）将RN7SL1递送到肿瘤中后，RN7SL1会模仿病毒RNA。就像病毒感染后一样，机体免疫系统的一个分支——先天免疫细胞会在检测到由CAR-T递送的RN7SL1后“激活”。然后，这些先天免疫细胞可以刺激机体内的T细胞，动员它们加入抗癌战斗。
但是，像CAR-T一样，机体内天然的T细胞也需要癌细胞上有明确的靶点才能进行识别和发动攻击，因此，科学家们其实还让CAR-T细胞携带了第二种“武器”——外来抗原，这些抗原被“涂”在癌细胞表面，供机体内的天然T细胞识别。
具体来说，研究发现，相比肿瘤细胞，DC和髓系细胞会优先摄取RN7SL1，进而增强内源性免疫。转移后的RN7SL1可限制骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）的发育，降低髓系细胞中TGFβ的水平，促进具有共刺激特征的DC亚群。进而，内源性效应记忆和肿瘤特异性T细胞也会扩增，共同对抗实体瘤。
除了帮助招募机体的天然免疫系统，该研究表明，RN7SL1还能够改善CAR-T细胞自身的功能。RN7SL1促进了CAR-T细胞的增殖以及效应记忆表型的分化。表达RN7SL1的CAR-T细胞持续时间更长，能更好地浸润到肿瘤中，具有更强的抗肿瘤功能。
利用小鼠模型，研究者发现，经RN7SL1和外来抗原武装后的CAR-T细胞通过招募机体自身的免疫系统阻止了肿瘤复发。因此，科学家们认为，改造CAR-T细胞以递送RN7SL1和外来抗原到肿瘤中可能有助于对抗实体瘤逃避CAR-T细胞的常规手段，进而提高疗效。
总结来说，这项研究表明，多装甲的CAR-T细胞能够有效浸润肿瘤，激活髓系细胞和DC细胞，并为肿瘤微环境提供抗原，在CAR抗原缺失或丢失的危情下，启动内源性T细胞来清除实体瘤。
“我们的最新方法，既利用CAR-T细胞来抗癌，也增强了内源性T细胞的功能，同时针对了实体瘤常见的抑制性机制，因此，可能是改善实体瘤治疗响应的一种有效的组合方法。”Carl H. June教授总结道。
何霆博士，毕业于清华大学，癌症药物研发专家，北京艺妙神州医药科技有限公司创始人兼CEO。作为主要发明人拥有10余项技术专利，先后在国内外顶尖学术期刊发表10余篇癌症和基因细胞技术研究论文。作为嘉宾多次受邀出席国内外重要学术和产业会议。荣获北京市科技新星、北京市海英人才、北京市雏鹰人才、中关村高端领军人才、中关村高聚工程领军人才、DeepTech生命科学年度创新人物等荣誉，入选MIT“35岁以下科技创新35人”中国榜单、《财富》“中国40位40岁以下的商业精英”榜单。
医药魔方Pro：Carl June教授团队发表在Cell上的这项研究成果亮点是什么？
何霆：CAR-T技术对白血病和淋巴瘤等血液瘤展现出了良好的疗效，但在实体瘤治疗中遇到了很大瓶颈，疗效不佳。CAR-T治疗血液瘤和实体瘤有很大不同，对于血液瘤，CAR-T比较容易接触到肿瘤抗原，肿瘤病灶位于血液循环和淋巴循环等适宜CAR-T扩增的环境中，因而CAR-T进入患者体内后能有效扩增至足够杀伤和清除肿瘤细胞的数量；而对于实体瘤，CAR-T与靶抗原的结合受到其在肿瘤组织浸润的限制，很难在外周接触到充足的肿瘤抗原而激活和扩增，真正浸润到肿瘤组织的CAR-T也通常会因数量有限导致在其杀伤肿瘤细胞的同时“耗竭殆尽”，无法实现有效且持久的抗肿瘤效果。此外，实体瘤的抗原表达异质性强，CAR-T往往无法靶向所有肿瘤细胞，狡猾的肿瘤细胞还会将抗原丢失，逃避CAR-T的杀伤，因而实体瘤的治疗仅靠CAR-T单枪匹马很难实现良好的效果，需要调动机体的免疫系统，与CAR-T团队作战，共克肿瘤。
Carl June教授团队发表在Cell上的报道，正是巧妙地实现了这个设想，他们将传统的CAR-T装配了RN7SL1 RNA，CAR-T能将RN7SL1 RNA通过外泌体等囊泡形式分泌出去，将其递送给体内的抗原呈递细胞（APC），进而促进APC活化和成熟，装配了RN7SL1 RNA的CAR-T具有更优的扩增和记忆细胞分化特性；如果将CAR-T同时装配RN7SL1 RNA和肿瘤抗原肽，则能活化APC和调动机体内的T细胞识别肿瘤，协助CAR-T杀伤肿瘤，更重要的是能清除CAR-T靶点阴性的肿瘤细胞。这项研究正是针对实体瘤免疫抑制性强、靶点表达异质性、以及CAR-T扩增能力不足的问题，以CAR-T为载体进行巧妙设计，引入机体内先天免疫细胞和T细胞活化元件，在临床前模型中有效提升了CAR-T的疗效，这样的设计值得我们学习。
这项研究还有一些问题需要后续深入研究，比如装配后的CAR-T如何在体内有效调动机体免疫，分泌出的RN7SL1 RNA是否会影响肿瘤细胞以及机体内其它正常细胞，以及这种装配RNA的CAR-T的成药性如何等。
医药魔方Pro：哪些策略有望助力CAR-T疗法在实体瘤治疗方面取得突破?
何霆：CAR-T想要在治疗实体瘤方面有实质性进展，需要从以下多个方面进行突破：
1）创新的靶点发现和筛选技术。CAR-T的有效治疗依赖于肿瘤细胞表面特异表达其识别的靶点抗原，而实体瘤通常表达的是肿瘤相关抗原，而非肿瘤特异抗原，且抗原在肿瘤组织中的表达也具有异质性，如果能筛选到表达谱优异的细胞膜表面肿瘤抗原，将对CAR-T的开发大有裨益。
2）创新的CAR设计和筛选技术。CAR包含抗原识别区域、铰链区、跨膜区和信号区等结构域，我们需要针对每种实体瘤的病理特征和靶点抗原特性，对CAR的各组件进行精细设计和筛选，必要时对CAR-T装配有力的“武器”，使CAR-T能更有效和持久地与肿瘤细胞战斗；此外，新型的高通量和有效的临床前评价模型的开发，对CAR-T的研发也至关重要。
3）科学合理的联合治疗策略。实体瘤的治疗极其复杂，CAR-T单枪匹马，往往与肿瘤细胞两败俱伤，如果能针对实体瘤的病理特征、CAR-T的作用机理和问题，找到与CAR-T优势互补的治疗药物，有可能是CAR-T治疗实体瘤的一个突破口，未来免疫检查点抑制剂、靶向治疗、溶瘤病毒、mRNA疫苗等都是CAR-T联合治疗研究的选择方向。
4）先进稳定的CAR-T制备工艺。相比于血液瘤，实体瘤CAR-T治疗通常需要很高的回输剂量，这对CAR-T制备工艺提出了更高的挑战。CAR-T制备工艺的持续改进是实现实体瘤CAR-T临床应用的重要基础。
医药魔方Pro：艺妙神州在CAR-T治疗实体瘤方面有怎样的布局？
何霆：艺妙神州在实体瘤CAR-T方面的布局，主要围绕中国人群高发的恶性消化系统肿瘤及无有效治疗手段的神经系统肿瘤，目前均处于临床前研发阶段。其中进展较快的是靶向肝癌的CAR-T，这款产品主要在CAR设计上实现了创新，我们针对肝癌免疫抑制性强和CAR-T扩增能力弱的问题，采用了公司自主研发的新型信号域，能显著提高CAR-T的体内持续性，该CAR-T在荷肝癌小鼠模型中显示出持久的肿瘤清除效果，目前正在开展研究者发起的临床试验。
医药魔方Pro：未来3-5年，CAR-T治疗实体瘤会取得哪些突破？
何霆：新靶点的发现、适应症的深入研究、创新CAR设计的尝试、科学的评价模型的研发将会助力筛选出更安全有效的CAR-T；免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、mRNA疫苗以及其它CAR-T联合治疗策略的开发，将会助力CAR-T找到一个实体瘤治疗的突破口；科学合理的产学研医合作，将会助力满足临床需求和成药性的CAR-T研发。我相信随着新技术的研发和业界同仁的努力，未来3-5年CAR-T治疗实体瘤一定会取得突破，至少能在一部分肿瘤患者中实现有效治疗。
参考资料：
[1] Lexus R. Johnson et al. The immunostimulatory RNA RN7SL1 enables CAR-T cells to enhance autonomous and endogenous immune function. Cell(2021).
[2] Engineering CAR T Cells to Deliver Endogenous RNA Wakes Solid Tumors to Respond to Therapy（来源：Penn Medicine）
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